Ernennung des Grafen Friedrich v. Beichlingen, Chorbischofs zu Köln, zum Koadjutor am Stift Hersfeld durch Kaiser Karl V. und König Ferdinand, 1540
Dennoch folgten weitere Auseinandersetzungen mit Hessen. So erbaute zum Beispiel Landgraf Ludwig I. im Jahre 1416 die Burg Ludwigseck auf Hersfelder Gebiet (es gehörte zum Wildbannbezirk, das der Abtei 1003 von Kaiser Heinrich II. zugesprochen worden war). Abt Hermann II. von Altenburg (1398–1418) waren die Hände gebunden, und er konnte nur noch resignierend feststellen, dass der Landgraf diese Burg „uff unsers stiffts grunth unnd eigenthum“ gebaut hat. Diese Auseinandersetzungen stärkten in der Folge den Einfluss des Erzbistums Mainz, das unter Erzbischof Adolf I. ab 1385 und noch einmal unter Erzbischof Konrad III. ab 1420 Schirmherr und Vermittler zwischen Hersfeld und Hessen war. Im Jahre 1427 siegte Hessen jedoch endgültig über Kurmainz, und die Stadt Hersfeld erneuerte ihr Bündnis mit Landgraf Ludwig I. Somit stand das Fürstentum ohne Verbündete gegen Hessen. Um die weitere Existenz der Abtei zu sichern, ernannte Abt Albrecht von Buchenau 1432 den Landgrafen zum erblichen Schirmherrn des Stiftes. Dieser Erbschutzvertrag wurde 1458 und 1490 erneuert. Das Fürstentum gehörte damit ab 1432 zu Hessen.
Um die der Abtei noch verbliebenen Gebiete gegen die Landgrafen zu sichern, und wegen erheblicher finanzieller Probleme, versuchte der Abt 1513 in der so genannten „Hersfelder Affäre“ die Abtei mit der von Fulda zu vereinen. Im Vorfeld verlor die Abtei einen Prozess am Reichskammergericht gegen die Stadt, was die Abtei weiter verschuldete. In dieser Situation resignierte Abt Volpert Riedesel von Bellersheim (1493–1513) zugunsten von Abt Hartmann, dem Abt von Fulda. Der Abt von Hersfeld übernahm im Gegenzug die fuldische Probstei Andreasberg. Das Hersfelder Kapitel stimmte gegenüber dem fuldischen Kanzler Philipp von Schweinsberg dieser Vereinigung zu. Am 10. September 1513 wurde im Schloss Eichhof der Anschluss der Reichsabtei von Abt Hartmann verkündet. Lediglich Kraft Myle, der spätere Abt Karto, widersetzte sich diesem Vorgehen. Dies galt auch für die Stadt, die, unterstützt von der hessischen Landgräfin Anna von Mecklenburg-Schwerin (ihr Sohn war Schirmvogt der Abtei), den Gehorsam gegenüber Abt Hartmann verweigerte. Anna konnte erreichen, dass Ludwig von Hanstein, Abt des Klosters Helmarshausen, zum Verwalter der Abtei gewählt wurde. Am 15. September 1515 wurde er vom hersfeldischen Konvent zum Gegenabt gewählt; der hessischen Kanzler Johann Feige führte dabei den Vorsitz. Diese Situation war für die Abtei Fulda nicht lange tragbar, so dass Abt Hartmann 1516 auf die Abtei Hersfeld verzichtete.
Sein Nachfolger, Abt Krato (1516–1556), erster bürgerlicher Abt von Hersfeld, erneuerte 1517 zusammen mit Dechant und Konvent den Erbschutzvertrag mit dem Landgrafen Philipp I.. Darin wurde der Reichsabtei untersagt, sich einer anderen Abtei anzuschließen, und festgeschrieben, dass künftige Äbte die Zustimmung des Hauses Hessen benötigten. Auf Einladung des Abtes predigte Luther 1523 in der Stiftskirche; damit begann die Reformation auch in Hersfeld. Zwei Jahre darauf gehörten bereits viele aus dem Machtbereich der Abtei dem protestantischen Glauben an, als es im Jahre 1525 im Bauernkrieg zur Plünderung des Stiftsbezirks kam. Landgraf Philipp kam dem in Bedrängnis geratenen Abt zu Hilfe und schlug den Aufstand nieder. Der Landgraf nutzte dies zu seinem Vorteil und nahm sich, zur Deckung seiner Kosten, große Teile der Reichsabtei -- zum Beispiel Berka und das Landecker Amt (das Amt umfasste im wesentlichen das Gebiet der heutigen Gemeinde Schenklengsfeld). Durch Verträge 1550 und 1558 mit Abt Karto und seinem Nachfolger Abt Michael (1556–1571) nahm sich der Landgraf auch die Hälfte von Hersfeld; damit war das Stift unter unmittelbaren Einfluss der Landgrafschaft Hessen geraten.
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